Найти
Зепатир таблетки (100 мг+50 мг) 28 штук (покрытые оболочкой) в Москве
по рецепту
Описание
- Действующее вещество: Гразопревир+Элбасвир
- Производитель: МСД Фармасьютикалс/МСД Интернэшнл (Россия/Ирландия)
- Фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C
- Принадлежит к ЖНВЛП
- Не содержит наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
Ещё
Смотреть все цены на карте
Смотреть все аптеки
ФармСи
Аптека
Цена действительна только при заказе на сайте!
Старинная аптека
Аптечная сеть
Цена не указана
Цена действительна только при заказе на сайте!
Аналоги
Ещё
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Зепатир
-
Общие сведения
Торговое название:Зепатир
Международное название:Гразопревир+Элбасвир
Фармакологическая группа:противовирусное средство
Описание:Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой "770" на одной стороне, гладкие на другой стороне.
Код АТХ:J05AX. Противовирусные препараты прочие
-
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующие вещества: 100,00 мг гразопревира и 50,00 мг элбасвира
Вспомогательные вещества: Натрия лаурилсульфат, коповидон, маннитол, кроскармеллоза натрия, натрия хлорид, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза 2910, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.
Пленочное покрытие:
Опадрай II Бежевый 39K170006, воск карнаубский.
Состав Опадрая II Бежевого 39K170006: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный.
- Показания к применению
-
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру или любому другому из компонентов лекарственного препарата;
- У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степенями тяжести;
- Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1B, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин;
- Одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат;
- Одновременное применение с индукторами цитохрома P450 3А (СYР3А) или Р-гликопротеина (P-gp), такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
-
С осторожностью
- У пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В);
- Не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами СYР3А, такими как кетоконазол;
- Следует с осторожностью применять одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания:
Если препарат Зепатир применяется совместно с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных препаратов в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности (см. инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов для дополнительной информации).
Беременность
Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, препарат Зепатир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Нет данных об экскреции препарата Зепатир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрации элбасвира были выше, а концентрации гразопревира были ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери препаратом Зепатир и ее основным заболеванием.
Фертильность
Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.
-
Способ применения и дозы
Терапию препаратом Зепатир должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС.
Внутрь.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи.
Рекомендованная доза препарата - одна таблетка один раз в день. В таблице 3 приведены рекомендованные режимы и продолжительность терапии.
Таблица 3: Рекомендации по режиму дозирования и длительности приема препарата Зепатир для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом или без цирроза печени (только класс А по классификации Чайлд-Пью).
+-----------------------------------------------------------------------+ ¦ Генотип ВГС ¦ Терапия и ее длительность ¦ +-------------------+---------------------------------------------------¦ ¦ 1a ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦ ¦ ¦Применение препарата Зепатир в течение 16 недель¦ ¦ ¦совместно с рибавирином1 следует рассматривать для¦ ¦ ¦лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС¦ ¦ ¦> 800000 МЕ/мл и/или при наличии полиморфизмов¦ ¦ ¦NS5A, вызывающих по меньшей мере 5-кратное снижение¦ ¦ ¦активности элбасвира, для минимизации риска¦ ¦ ¦неэффективности лечения ¦ +-------------------+---------------------------------------------------¦ ¦ 1b ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦ ¦ ¦(длительность терапии 8 недель может быть¦ ¦ ¦рассмотрена для пациентов с генотипом 1b2, ранее не¦ ¦ ¦получавших терапию, и при отсутствии значительных¦ ¦ ¦признаков фиброза или цирроза3) ¦ +-------------------+---------------------------------------------------¦ ¦ 3 ¦Препарат Зепатир с софосбувиром в течение 12¦ ¦ ¦недель4 ¦ +-------------------+---------------------------------------------------¦ ¦ 4 ¦Препарат Зепатир в течение 12 недель ¦ ¦ ¦Применение препарата Зепатир в течение 16 недель¦ ¦ ¦совместно с рибавирином1 следует рассматривать для¦ ¦ ¦лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС¦ ¦ ¦> 800000 МЕ/мл для минимизации риска¦ ¦ ¦неэффективности лечения. ¦ +-----------------------------------------------------------------------+
1. В клинических исследованиях доза рибавирина была рассчитана в зависимости от массы тела (<66 кг - 800 мг/день, от 66 до 80 кг - 1000 мг/день, от 81 до 105 кг - 1200 мг/день, >105 кг - 1400 мг/день) и разделена на две дозы, принимавшиеся вместе с пищей.
2. Включая пациентов с известными подтипами генотипа 1, отличных от 1a или 1b.
3. Пациенты без клинически значимых признаков фиброза или цирроза по результатам биопсии печени (METAVIR F0-F2) или по результатам неинвазивных исследований.
4. Пациенты, ранее не получавшие терапию.
Для подробной информации по дозированию рибавирина и софосбувира обратитесь к соответствующей инструкции по применению.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы препарата Зепатир в срок до 16 часов от обычного времени приема необходимо принять препарат Зепатир как можно скорее. Следующую дозу препарата Зепатир необходимо принять в обычное время. Если прошло более 16 часов от обычного времени приема препарата Зепатир, не принимать пропущенную дозу. Следующую дозу принять в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу.
В случае развития рвоты в течение 4 часов после приема препарата дополнительную таблетку можно принять не позднее, чем за 8 часов до приема следующей дозы. Если рвота развивается позже, чем через 4 часа после приема препарата, прием дополнительной дозы не требуется.
Пожилые пациенты
Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности
Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе).
Печеночная недостаточность
Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Препарат Зепатир противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
Безопасность и эффективность препарата Зепатир не были установлены у реципиентов трансплантата печени.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Зепатир не установлены у детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Данные отсутствуют.
-
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Безопасность препарата Зепатир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы с участием приблизительно 2000 пациентов, с хроническим гепатитом С и имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него).
В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира/гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Таблица нежелательных реакций
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Зепатир без рибавирина в течение 12 недель. Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>/=1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Таблица 4: Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Зепатир*.
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ Частота ¦ Нежелательные реакции ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Снижение аппетита ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения психики ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Бессонница, тревожность, депрессия ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны нервной системы ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Очень часто ¦Головная боль ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Головокружение ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах¦ ¦ ¦живота, боль в животе, сухость во рту, рвота ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Зуд, алопеция ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Артралгия, миалгия ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Общие расстройства и нарушения в месте введения ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Очень часто ¦Усталость ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Слабость, раздражительность ¦ +------------------------------------------------------------------------+
* На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир в течение 12 недель без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций
Отклонение лабораторных показателей от нормы
Изменения выбранных лабораторных показателей описаны в Таблице 5.
Таблица 5. Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ Лабораторные параметры ¦ Зепатир1 ¦ ¦ +-----------------------------------¦ ¦ ¦ N = 834 ¦ ¦ +-----------------------------------¦ ¦ ¦ n (%) ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦АЛТ (МЕ/л) ¦ ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦5,1 - 10,0 х ВГН2 (Степень 3) ¦ 6 (0,7%) ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦>10,0 х ВГН (Степень 4) ¦ 6 (0,7%) ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦Общий билирубин (мг/дл) ¦ ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦2,6 - 5,0 х ВГН (Степень 3) ¦ 3 (0,4%) ¦ +------------------------------------+-----------------------------------¦ ¦>5,0 х ВГН (Степень 4) ¦ 0 ¦ +------------------------------------------------------------------------+
1. На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир в течение 12 недель без рибавирина.
2. ВГН: Верхняя граница нормы в соответствии с лабораторией, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке
Во время клинических исследований препарата Зепатир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось у менее 1% (13/1690) пациентов в основном во время или после 8 недели терапии (среднее время начала развития составляло 10 недель, в диапазоне от 6 до 12 недель). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешались с продолжением терапии или после завершения терапии. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой плазменной концентрацией гразопревира. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до активности в 2,5-5 раз, превышающей ВГН, наблюдалось у менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир с рибавирином или без рибавирина, прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.
-
Особые указания
Повышение активности АЛТ
Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения препарата Зепатир с рибавирином или без рибавирина у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Большая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин (2% [11/652]), пациентов монголоидной расы (2% [4/165]) и у пациентов старше 65 лет (2% [3/187]). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время или после 8 недели терапии.
Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.
- Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.
- Следует рассмотреть необходимость отмены препарата Зепатир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
- Следует прекратить прием препарата Зепатир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности щелочной фосфатазы или значения международного нормализованного отношения (МНО).
Генотип-специфичная активность
Эффективность препарата Зепатир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять препарат Зепатир пациентам, инфицированным данными генотипами.
Повторная терапия
Эффективность препарата Зепатир не была показана у пациентов, ранее принимавших препарат Зепатир или лекарственные препараты такого же класса, как препарат Зепатир (ингибиторы NS5A или ингибиторы NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение препарата Зепатир и ингибиторов ОАТР1B, противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.
Одновременное применение препарат Зепатир и индукторов СYР3А или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, и привести к снижению терапевтического эффекта препарата Зепатир.
Одновременное применение препарата Зепатир и сильных ингибиторов СYР3А повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому одновременное применение не рекомендуется.
Коинфекция ВГС и ВГВ
Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.
Вспомогательные вещества
Препарат Зепатир содержит 3,04 ммоль (или 69,85 мг) натрия на единицу дозирования. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.
Риски, связанные с совместным приемом рибавирина
Если препарат Зепатир принимается совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Обратитесь к инструкции по применению рибавирина для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме рибавирина.
Риски, связанные с совместным приемом софосбувира
Если препарат Зепатир принимается совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира. Обратитесь к инструкции по применению софосбувира для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме софосбувира.
Печеночная недостаточность
Препарат Зепатир противопоказан пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения плазменной концентрации гразопревира.
Препарат Зепатир противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения плазменной концентрации гразопревира и увеличенного риска повышения активности АЛТ.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Маловероятно, что препарат Зепатир (принимаемый в монотерапии или в комбинации с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время терапии препаратом Зепатир сообщалось о повышенной утомляемости (см. раздел "Побочное действие").
Если Зепатир применяется совместно с софосбувиром, за данной информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.
-
Передозировка
Данные о передозировке препаратом Зепатир у человека ограниченны. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы.
-
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на препарат Зепатир
Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1B. Одновременное применение препарата Зепатир и ингибиторов ОАТР1B, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано.
Элбасвир и гразопревир являются субстратами СYР3А и P-gp. Одновременное применение препарата Зепатир с индукторами СYР3А или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта препарата Зепатир.
Одновременное применение препарата Зепатир с сильными ингибиторами СYР3А увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.
Ожидается, что одновременное применение препарата Зепатир с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации препарата Зепатир. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Влияние препарата Зепатир на другие лекарственные препараты
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP. Элбасвир не является ингибитором СYР3А in vitro, гразопревир является слабым ингибитором СYР3А у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции субстратов СYР3А, поэтому не требуется коррекции дозы субстратов СYР3А при одновременном применении с препаратом Зепатир.
Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1B у человека. На основании данных in vitro не ожидаются клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратом Зепатир как с ингибитором других CYP-энзимов, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2, и CatA), транспортеров органических анионов (ОАТ)1 и ОАТ3, транспортера органических катионов (ОСТ)2. На основании данных in vitro не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся посредством CYP-изоформ.
Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.
Взаимодействия между препаратом Зепатир и другими лекарственными препаратами
В Таблице 6 представлены установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия. Стрелки "<<" (вверх) или ">>" (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы препарата, или одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой "<-->".
Лекарственные взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с препаратом Зепатир, его индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме препарата Зепатир. Таблица не содержит всю возможную информацию.
Таблица 6. Взаимодействие и рекомендации по применению с другими лекарственными препаратами
+-------------------------------------------------------------------------+ ¦Лекарственный препарат¦Влияние на концентрацию¦Рекомендации ¦ ¦по терапевтическим¦лекарственного ¦относительно ¦ ¦областям ¦препарата. Отношение¦одновременного ¦ ¦ ¦средних значений (90%¦применения с препаратом¦ ¦ ¦доверительный интервал)¦Зепатир ¦ ¦ ¦для AUC, Cmax, С12 или¦ ¦ ¦ ¦С24 ¦ ¦ ¦ ¦(вероятный механизм¦ ¦ ¦ ¦взаимодействия) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антацидные средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антагонисты H2-рецепторов ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Фамотидин (20 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,05 (0,92, 1,18) ¦требуется ¦ ¦(50 мг однократно)/¦Сmax 1,11 (0,98, 1,26) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦С24 1,03 (0,91, 1,17) ¦ ¦ ¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,10 (0,95, 1,28) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,89 (0,71, 1,11) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,12 (0,97, 1,30) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы протонного насоса ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Пантопразол (40 мг один¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦раз в сутки)/ элбасвир¦AUC 1,05 (0,93, 1,18) ¦требуется ¦ ¦(50 мг однократно)/¦Cmax 1,02 (0,92, 1,14) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦С24 1,03 (0,92, 1,17) ¦ ¦ ¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,12 (0,96, 1,30) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,10 (0,89, 1,37) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,17 (1,02, 1,34) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антациды ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Гидроксид алюминия или¦Взаимодействие не¦Коррекции дозы не¦ ¦магния; ¦исследовалось. ¦требуется ¦ ¦карбонат кальция +------------------------¦ ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дигоксин (0,25 мг¦<--> Дигоксин ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,11 (1,02, 1,22) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,47 (1,25, 1,73) ¦ ¦ ¦сутки) ¦(ингибирование P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИКОАГУЛЯНТНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дабигатрана этексилат ¦Взаимодействие не¦Концентрации дабигатрана¦ ¦ ¦исследовалось. ¦могут повышаться при¦ ¦ ¦Ожидается: ¦одновременном применении¦ ¦ ¦<< Дабигатран ¦с элбасвиром, что также¦ ¦ ¦(ингибирование P-gp) ¦повышает риск развития¦ ¦ ¦ ¦кровотечения. ¦ ¦ ¦ ¦Рекомендовано проведение¦ ¦ ¦ ¦клинического и¦ ¦ ¦ ¦лабораторного ¦ ¦ ¦ ¦мониторинга. ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Антагонисты витамина К ¦Взаимодействие не¦Необходим тщательный¦ ¦ ¦изучено. ¦мониторинг МНО при¦ ¦ ¦ ¦одновременном приеме¦ ¦ ¦ ¦антагонистов витамина К.¦ ¦ ¦ ¦Это необходимо в связи с¦ ¦ ¦ ¦изменением функции¦ ¦ ¦ ¦печени при лечении¦ ¦ ¦ ¦препаратом Зепатир. ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Карбамазепин ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦Фенитоин ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Кетоконазол ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(400 мг внутрь один раз¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦в сутки)/ элбасвир (50¦AUC 1,80 (1,41, 2,29) ¦не рекомендуется ¦ ¦мг однократно) ¦Cmax 1,29 (1,00, 1,66) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,89 (1,37, 2,60) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(400 мг внутрь один раз¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦в сутки)/ гразопревир¦AUC 3,02 (2,42, 3,76) ¦ ¦ ¦(100 мг однократно) ¦Cmax 1,13 (0,77, 1,67) ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Рифампицин ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(600 мг внутривенно¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,22 (1,06, 1,40) ¦противопоказано ¦ ¦(50 мг однократно) ¦Cmax 1,41 (1,18, 1,68) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,31 (1,12, 1,53) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг внутривенно¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦однократно)/ ¦AUC 10,21 (8,68, 12,00) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 10,94 (8,92, 13,43)¦ ¦ ¦однократно) ¦С24 1,77 (1,40, 2,24) ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование ОАТР1B) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦(600 мг внутрь¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,17 (0,98, 1,39) ¦ ¦ ¦(50 мг однократно) ¦Cmax 1,29 (1,06, 1,58) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,21 (1,03, 1,43) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг внутрь¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦однократно)/ ¦AUC 8,35 (7,38, 9,45) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 6,52 (5,16, 8,24) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦С24 1,31 (1,12, 1,53) ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование ОАТР1B) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг внутрь один раз¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦в сутки)/ гразопревир¦AUC 0,93 (0,75, 1,17) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦Cmax 1,16 (0,82, 1,65) ¦ ¦ ¦сутки) ¦С24 0,10 (0,07, 0,13) ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦индукция СYР3А) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Монтелукаст (10 мг¦<--> Монтелукаст ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ ¦AUC 1,11 (1,01, 1,20) ¦требуется ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,92 (0,81, 1,06) ¦ ¦ ¦однократно) ¦С24 1,39 (1,25, 1,56) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Бозентан ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Софосбувир (400 мг¦<--> Софосбувир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 2,43 (2,12, 2,79) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 2,27 (1,72, 2,99) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦<--> GS-331007 ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦AUC 1,13 (1,05, 1,21) ¦ ¦ ¦сутки) ¦Cmax 0,87 (0,78, 0,96) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,53 (1,43, 1,63) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Зверобой продырявленный¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦(Hypericum perforatum) ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГВ и ВИЧ: НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ¦ ¦ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Тенофовира дизопроксил фумарат ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(300 мг один раз в¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦сутки)/ ¦AUC 0,93 (0,82, 1,05) ¦требуется ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 0,88 (0,77, 1,00) ¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦С24 0,92 (0,18, 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,34 (1,23, 1,47) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,47 (1,32, 1,63) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,29 (1,18, 1,41) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(300 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ ¦AUC 0,86 (0,55, 1,12) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,78 (0,51, 1,18) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦С24 0,89 (0,78, 1,01) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,18 (1,09, 1,28) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,14 (1,04, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,24 (1,10, 1,39) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(300 мг один раз в¦<--> Тенофовир ¦ ¦ ¦сутки)/ ¦AUC 1,27 (1,20, 1,35) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 1,14 (0,95, 1,36) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦С24 1,23 (1,09, 1,40) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦ ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Ламивудин ¦Взаимодействие не¦Коррекции дозы не¦ ¦Абакавир ¦исследовалось. ¦требуется ¦ ¦Энтекавир ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦<--> Ламивудин ¦ ¦ ¦ ¦<--> Абакавир ¦ ¦ ¦ ¦<--> Энтекавир ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦Эмтрицитабин (200 мг¦Исследовалось ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦взаимодействие с¦ ¦ ¦ ¦элвитегравиром/кобицис- ¦ ¦ ¦ ¦татом/эмтрицитабином/те-¦ ¦ ¦ ¦нофовира дизопроксил¦ ¦ ¦ ¦фумаратом ¦ ¦ ¦ ¦(комбинированный ¦ ¦ ¦ ¦препарат с¦ ¦ ¦ ¦фиксированными дозами) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Эмтрицитабин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,07 (1,03, 1,10) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,19 (1,13, 1,25) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) СРЕДСТВА: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Атазанавир/ритонавир ¦Одновременное применение¦ +------------------------------------------------¦противопоказано ¦ ¦(300 мг один раз в¦<< Элбасвир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 4,76 (4,07, 5,56) ¦ ¦ ¦мг один раз в сутки)/¦Cmax 4,15 (3,46, 4,97) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦С24 6,45 (5,51, 7,54) ¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦(комбинация механизмов,¦ ¦ ¦ ¦включая ингибирование¦ ¦ ¦ ¦СYР3А) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Атазанавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,07 (0,98, 1,17) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,02 (0,96, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,15 (1,02, 1,29) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(300 мг один раз в¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ ¦AUC 10,58 (7,78, 14,39) ¦ ¦ ¦ритонавир (100 мг один¦Cmax 6,24 (4,42, 8,81) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦С24 11,64 (7,96, 17,02) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦(комбинация ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Атазанавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,43 (1,30, 1,57) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,12 (1,01, 1,24) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,23 (1,13, 2,34) ¦ ¦ +------------------------------------------------¦ ¦ ¦Дарунавир/ритонавир ¦ ¦ +------------------------------------------------¦ ¦ ¦(600 мг два раза в¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 1,66 (1,35, 2,05) ¦ ¦ ¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 1,67 (1,36, 2,05) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦С24 1,82 (1,39, 2,39) ¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦<--> Дарунавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,95 (0,86, 1,06) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,95 (0,85, 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦С12 0,94 (0,85, 1,05) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг два раза в¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 7,50 (5,92, 9,51) ¦ ¦ ¦мг/два раза в сутки)/¦Cmax 5,27 (4,04, 6,86) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦С24 8,05 (6,33, 10,24) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦(комбинация ¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Дарунавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,11 (0,99, 1,24) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,10 (0,96, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦С12 1,00 (0,85, 1,18) ¦ ¦ +------------------------------------------------¦ ¦ ¦Лопинавир/ритонавир ¦ ¦ +------------------------------------------------¦ ¦ ¦(400 мг дважды в¦<< Элбасвир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 3,71 (3,05, 4,53) ¦ ¦ ¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 2,87 (2,29, 3,58) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦С24 4,58 (3,72, 5,64) ¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦(комбинация механизмов,¦ ¦ ¦ ¦включая ингибирование¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Лопинавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,02 (0,93, 1,13) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,02 (0,92, 1,13) ¦ ¦ ¦ ¦С12 1,07 (0,97, 1,18) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(400 мг два раза в¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ ритонавир (100¦AUC 12,86 (10,25, 16,13)¦ ¦ ¦мг два раза в сутки)/¦Cmax 7,31 (5,65, 9,45) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦С24 21,70 (12,99, 36,25)¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦(комбинация ¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Лопинавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,03 (0,96, 1,16) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,97 (0,88, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦С12 0,97 (0,81, 1,15) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦Саквинавир/ритонавир ¦Взаимодействие не¦ ¦ ¦Типранавир/ритонавир ¦исследовалось. ¦ ¦ ¦Атазанавир ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(комбинация механизмов,¦ ¦ ¦ ¦включая ингибирование¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ¦ ¦ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Эфавиренз ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(600 мг один раз в¦>> Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦сутки)/ элбасвир (50 мг¦AUC 0,46 (0,36, 0,59) ¦противопоказано ¦ ¦один раз в сутки) ¦Cmax 0,55 (0,41, 0,73) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,41 (0,28, 0,59) ¦ ¦ ¦ ¦(индукция CYP3A или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) <--> Эфавиренз ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,82 (0,78, 0,86) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,74 (0,67, 0,82) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,91 (0,87, 0,96) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(600 мг один раз в¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦AUC 0,17 (0,13, 0,24) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦Cmax 0,13 (0,09, 0,19) ¦ ¦ ¦сутки) ¦С24 0,31 (0,25, 0,38) ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Эфавиренз ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,00 (0,96, 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,03 (0,99, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,93 (0,88, 0,98) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Этравирин ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А или¦ ¦ ¦ ¦P-gp) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Рилпивирин (25 мг один¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦раз в сутки)/ элбасвир¦AUC 1,07 (1,00, 1,15) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,07 (0,99, 1,16) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 1,04 (0,98, 1,11) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC 0,98 (0,89, 1,07) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,00 (0,93, 1,07) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Рилпивирин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,13 (1,07, 1,20) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,07 (0,97, 1,17) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,16 (1,09, 1,23) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕНОСА ЦЕПИ ИНТЕГРАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Долутегравир (50 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,98 (0,93, 1,04) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 0,97 (0,89, 1,05) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 0,98 (0,93, 1,03) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC 0,81 (0,67, 0,97) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,64 (0,44, 0,93) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,86 (0,79, 0,93) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Долутегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,16 (1,00, 1,34) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,22 (1,05, 1,40) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,14 (0,95, 1,36) ¦ ¦ +-----------------------+-------------------------------------------------¦ ¦Ралтегравир ¦ ¦ +-----------------------+-------------------------------------------------¦ ¦(400 мг однократно)/¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦элбасвир (50 мг¦AUC 0,81 (0,57, 1,17) ¦требуется ¦ ¦однократно) ¦Cmax 0,89 (0,61, 1,29) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,80 (0,55, 1,16) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Ралтегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,02 (0,81, 1,27) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,09 (0,83, 1,44) ¦ ¦ ¦ ¦С12 0,99 (0,80, 1,22) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(400 мг два раза в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦AUC 0,89 (0,72, 1,09) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦Cmax 0,85 (0,62, 1,16) ¦ ¦ ¦сутки) ¦С24 0,90 (0,82, 0,99) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Ралтегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,43 (0,89, 2,30) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,46 (0,78, 2,73) ¦ ¦ ¦ ¦С12 1,47 (1,09, 2,00) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОВИРУСНЫЕ (ВИЧ) ПРЕПАРАТЫ: ПРОЧИЕ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат¦ ¦(комбинированный препарат с фиксированными дозами) ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Элвитегравир (150 мг¦<< Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦один раз в сутки)/¦AUC 2,18 (2,02, 2,35) ¦с препаратом Зепатир¦ ¦кобицистат (150 мг один¦Cmax 1,91 (1,77, 2,05) ¦противопоказано ¦ ¦раз в сутки)/¦С24 2,38 (2,19, 2,60) ¦ ¦ ¦эмтрицитабин (200 мг¦(ингибирование СYР3А и¦ ¦ ¦один раз в сутки)/¦ОАТР1B) ¦ ¦ ¦тенофовира дизопроксил¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦фумарат (300 мг ¦AUC 5,36 (4,48, 6,43) ¦ ¦ ¦один раз в сутки)/¦Cmax 4,59 (3,70, 5,69) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦С24 2,78 (2,48, 3,11) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦(ингибирование СYР3А и¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦ОАТР1B) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦<--> Элвитегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,10 (1,00, 1,21) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,02 (0,93, 1,11) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,31 (1,11, 1,55) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Кобицистат ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,49 (1,42, 1,57) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,39 (1,29, 1,50) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Эмтрицитабин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,07 (1,03, 1,10) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,19 (1,13, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Тенофовир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,18 (1,13, 1,24) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,25 (1,14, 1,37) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,20 (1,15, 1,26) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Аторвастатин ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(20 мг однократно)/¦<< Аторвастатин ¦Доза аторвастатина не¦ ¦гразопревир (200 мг¦AUC 3,00 (2,42, 3,72) ¦должна превышать¦ ¦один раз в сутки) ¦Cmax 5,66 (3,39, 9,45) ¦суточную дозу 20 мг при¦ ¦ ¦(в основном в результате¦одновременном применении¦ ¦ ¦ингибирования ¦с препаратом Зепатир ¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,26 (0,97, 1,64) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,26 (0,83, 1,90) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,11 (1,00, 1,23) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(10 мг однократно)/¦<< Аторвастатин ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦AUC 1,94 (1,63, 2,33) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦Cmax 4,34 (3,10, 6,07) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦С24 0,21 (0,17, 0,26) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Розувастатин ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(10 мг однократно)/¦<< Розувастатин ¦Доза розувастатина не¦ ¦гразопревир (200 мг¦AUC 1,59 (1,33, 1,89) ¦должна превышать¦ ¦один раз в сутки) ¦Cmax 4,25 (3,25, 5,56) ¦суточную дозу 10 мг при¦ ¦ ¦С24 0,80 (0,70, 0,91) ¦одновременном применении¦ ¦ ¦(ингибирование ¦с препаратом Зепатир ¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,16 (0,94, 1,44) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,13 (0,77, 1,65) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,93 (0,84, 1,03) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(10 мг однократно)/¦<< Розувастатин ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦AUC 2,26 (1,89, 2,69) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦Cmax 5,49 (4,29, 7,04) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦С24b 0,98 (0,84, 1,13) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦(ингибирование ¦ ¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,09 (0,98, 1,21) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,11 (0,99, 1,26) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,96 (0,86, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,01 (0,79, 1,28) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,97 (0,63, 1,50) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,95 (0,87, 1,04) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Флувастатин ¦Взаимодействие не¦Доза флувастатина,¦ ¦Ловастатин ¦исследовалось. ¦ловастатина или¦ ¦Симвастатин ¦Ожидается: ¦симвастатина не должна¦ ¦ ¦<< Флувастатин ¦превышать суточную дозу¦ ¦ ¦(в основном в результате¦20 мг при одновременном¦ ¦ ¦ингибирования ¦применении с препаратом¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦Зепатир ¦ ¦ ¦<< Ловастатин ¦ ¦ ¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦ ¦ ¦<< Симвастатин ¦ ¦ ¦ ¦(в основном в результате¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ¦ ¦ ¦ ¦интестинального BCRP и¦ ¦ ¦ ¦СYР3А) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Питавастатин (1 мг¦<--> Питавастатин ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ ¦AUC 1,11 (0,91, 1,34) ¦требуется ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Сmах 1,27 (1,07, 1,52) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,81 (0,70, 0,95) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,72 (0,57, 0,92) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,91 (0,82, 1,01) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Правастатин (40 мг¦<--> Правастатин ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,33 (1,09, 1,64) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,28 (1,05, 1,55) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦AUC 0,98 (0,93, 1,02) ¦ ¦ ¦сутки) ¦Cmax 0,97 (0,89, 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,97 (0,92, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,24 (1,00, 1,53) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,42 (1,00, 2,03) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,07 (0,99, 1,16) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Циклоспорин (400 мг¦<--> Элбасвир ¦Одновременное применение¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,98 (1,84, 2,13) ¦противопоказано ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,95 (1,84, 2,07) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 2,21 (1,98, 2,47) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦<< Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC 15,21 (12,83, 18,04)¦ ¦ ¦ ¦Cmax 17,00 (12,94,¦ ¦ ¦ ¦22,34) ¦ ¦ ¦ ¦С24 3,39 (2,82, 4,09) ¦ ¦ ¦ ¦(частично в результате¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ОАТР1B и¦ ¦ ¦ ¦СYР3А) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Циклоспорин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,96 (0,90, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,90 (0,85, 0,97) ¦ ¦ ¦ ¦С12 1,00 (0,92, 1,08) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Микофенолата мофетил¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦(1000 мг однократно)/¦AUC 1,07 (1,00, 1,14) ¦требуется ¦ ¦элбасвир (50 мг один¦Cmax 1,07 (0,98, 1,16) ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦С24 1,05 (0,97, 1,14) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦AUC 0,74 (0,60, 0,92) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,58 (0,42, 0,82) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,97 (0,89, 1,06) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Микофеноловая¦ ¦ ¦ ¦кислота ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,95 (0,87, 1,03) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,85 (0,67, 1,07) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Преднизон (40 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,17 (1,11, 1,24) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,25 (1,16, 1,35) ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 1,04 (0,97, 1,12) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC 1,09 (0,95, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,34 (1,10, 1,62) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,93 (0,87, 1,00) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Преднизон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,08 (1,00, 1,17) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,05 (1,00, 1,10) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Преднизолон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,08 (1,01, 1,16) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,04 (0,99, 1,09) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------+------------------------¦ ¦Такролимус (2 мг¦<--> Элбасвир ¦Рекомендуется проводить¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,97 (0,90, 1,06) ¦частый мониторинг¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 0,99 (0,88, 1,10) ¦концентраций такролимуса¦ ¦сутки)/ гразопревир¦С24 0,92 (0,83, 1,02) ¦в цельной крови,¦ ¦(200 мг один раз в¦<--> Гразопревир ¦изменения функции почек,¦ ¦сутки) ¦AUC 1,12 (0,97, 1,30) ¦а также нежелательных¦ ¦ ¦Cmax 1,07 (0,83, 1,37) ¦явлений, связанных с¦ ¦ ¦С24 0,94 (0,87, 1,02) ¦приемом такролимуса¦ ¦ ¦<< Такролимус ¦после начала его¦ ¦ ¦AUC 1,43 (1,24, 1,64) ¦одновременного ¦ ¦ ¦Cmax 0,60 (0,52, 0,69) ¦применения с препаратом¦ ¦ ¦С12 1,70 (1,49, 1,94) ¦Зепатир ¦ ¦ ¦(ингибирование СYР3А) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Сунитиниб ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦ ¦исследовалось. ¦препарата Зепатир может¦ ¦ ¦Ожидается: ¦увеличивать концентрации¦ ¦ ¦<< сунитиниб ¦сунитиниба, что может¦ ¦ ¦(возможно в результате¦приводить к увеличенному¦ ¦ ¦ингибирования ¦риску нежелательных¦ ¦ ¦интестинального BCRP) ¦явлений, связанных с¦ ¦ ¦ ¦сунитинибом. ¦ ¦ ¦ ¦Использовать с¦ ¦ ¦ ¦осторожностью: возможно¦ ¦ ¦ ¦потребуется коррекция¦ ¦ ¦ ¦дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ОПИОИДНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Бупренорфин/налоксон ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(8 мг/2 мг однократно)/¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦элбасвир (50 мг¦AUC 1,22 (0,98, 1,52) ¦требуется ¦ ¦однократно) ¦Cmax 1,13 (0,87, 1,46) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,22 (0,99, 1,51) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Бупренорфин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,98 (0,89, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,94 (0,82, 1,08) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,98 (0,88, 1,09) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Налоксон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,88 (0,76, 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,85 (0,66, 1,09) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(8-24 мг/2-6 мг один¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦раз в сутки)/¦AUC 0,80 (0,53, 1,22) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 0,76 (0,40, 1,44) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦С24 0,69 (0,54,0,88) ¦ ¦ ¦ ¦<--> Бупренорфин ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,98 (0,81, 1,19) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,90 (0,76, 1,07) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Метадон ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(20-120 мг один раз в¦<--> R-Метадон ¦Коррекции дозы не¦ ¦сутки)/ элбасвир (50 мг¦AUC 1,03 (0,92, 1,15) ¦требуется ¦ ¦один раз в сутки) ¦Cmax 1,07 (0,95, 1,20) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,10 (0,96, 1,26) ¦ ¦ ¦ ¦<--> S-Метадон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,09 (0,94, 1,26) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,09 (0,95, 1,25) ¦ ¦ ¦ ¦С24 1,20 (0,98, 1,47) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(20-150 мг один раз в¦<--> R-Метадон ¦ ¦ ¦сутки)/ гразопревир¦AUC 1,09 (1,02, 1,17) ¦ ¦ ¦(200 мг один раз в¦Cmax 1,03 (0,96, 1,11) ¦ ¦ ¦сутки) ¦<--> S-Метадон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,23 (1,12, 1,35) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,15 (1,07, 1,25) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Этинилэстрадиол (ЕЕ)/Левоноргестрел (LNG) ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦(0,03 мг ЕЕ/0,15 мг LNG¦<--> ЕЕ ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 1,01 (0,97, 1,05) ¦требуется ¦ ¦(50 мг один раз в¦Cmax 1,10 (1,05, 1,16) ¦ ¦ ¦сутки) ¦<--> LNG ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,14 (1,04, 1,24) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 1,02 (0,95, 1,08) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦(0,03 мг ЕЕ/0,15 мг LNG¦<--> ЕЕ ¦ ¦ ¦однократно)/ ¦AUC 1,10 (1,05, 1,14) ¦ ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 1,05 (0,98, 1,12) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦<--> LNG ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,23 (1,15, 1,32) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,93 (0,84, 1,03) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦ФОСФАТ-связывающие препараты ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ацетат кальция (2668 мг¦<--> Элбасвир ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ элбасвир¦AUC 0,92 (0,75, 1,14) ¦требуется ¦ ¦(50 мг однократно)/¦Cmax 0,86 (0,71, 1,04) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦С24 0,87 (0,70, 1,09) ¦ ¦ ¦однократно) ¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,79 (0,68, 0,91) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,57 (0,40, 0,83) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,77 (0,61, 0,99) ¦ ¦ +-----------------------+------------------------¦ ¦ ¦Севеламера карбонат¦<--> Элбасвир ¦ ¦ ¦(2400 мг однократно)/¦AUC 1,13 (0,94, 1,37) ¦ ¦ ¦элбасвир (50 мг¦Cmax 1,07 (0,88, 1,29) ¦ ¦ ¦однократно)/ ¦С24 1,22 (1,02, 1,45) ¦ ¦ ¦гразопревир (100 мг¦<--> Гразопревир ¦ ¦ ¦однократно) ¦AUC 0,82 (0,68, 0,99) ¦ ¦ ¦ ¦Cmax 0,53 (0,37, 0,76) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,84 (0,71, 0,99) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦седативные средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Мидазолам (2 мг¦<--> Мидазолам ¦Коррекции дозы не¦ ¦однократно)/ ¦AUC 1,34 (1,29, 1,39) ¦требуется ¦ ¦гразопревир (200 мг¦Cmax 1,15 (1,01, 1,31) ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦ ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦стимулирующие средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------¦ ¦Модафинил ¦Взаимодействие не¦Одновременное применение¦ ¦ ¦исследовалось. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦ ¦>> Элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦>> Гразопревир ¦ ¦ ¦ ¦(индукция СYР3А и P-gp) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------+
-
Фармакологические свойства
Фармакодинамика:Механизм действия
Препарат Зепатир сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.
Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.
Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов 1a, 1b, 2, 3 и 4a со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.
Противовирусная активность
Значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов приведены в таблице 1.
Таблица 1. Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ ¦ Элбасвир ¦ Гразопревир ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦Стандарт ¦ EC50 нмоль/л ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦Генотип 1a (Н77) ¦ 0,004 ¦ 0,4 ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦Генотип 1b (con 1) ¦ 0,003 ¦ 0,5 ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦Генотип 3 ¦ 0,14 ¦ 35 ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦Генотип 4 (ED43) ¦ 0,0003 ¦ 0,3 ¦ +------------------------------------------------------------------------+ +------------------------------------------------------------------------+ ¦ Клинические изоляты ¦ Медианные значения EC50 (диапазон) нмоль/л ¦ +-----------------------+------------------------------------------------¦ ¦ Генотип 1a ¦ 0,005 (0,003 - 0,009)а ¦ 0,8 (0,4 - 5,1) e ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦ Генотип 1b ¦ 0,009 (0,005 - 0,01)b ¦ 0,3 (0,2 - 5,9)с ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦ Генотип 3 ¦ 0,02 (0,01 - 0,33)с ¦ 5,85 (2,1 - 7,6)f ¦ +-----------------------+------------------------+-----------------------¦ ¦ Генотип 4 ¦ 0,0007 (0,0002 - 34)d ¦ 0,2 (0,11 - 0,33)а ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Количество протестированных изолятов: а = 5, b = 4, с = 9, d = 14, е = ¦ ¦ 10, f = 6 ¦ +------------------------------------------------------------------------+
Резистентность
В клеточной культуре
Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.
Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1a единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5А уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М31V, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.
Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1a единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа 1b единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, V163I, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном, в репликонах генотипов 1a, 1b и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.
В клинических исследованиях
По обобщенным данным клинических исследований 2 и 3 фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию препаратом Зепатир, или комбинацией гразопревир + элбасвир, с рибавирином или без рибавирина, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения).
Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1a - 23/37 (62%), для генотипа 1b - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%).
Перекрестная резистентность
Элбасвир является активным in vitro при следующих заменах в NS5A, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L - генотип 1a, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип 1b, M31V - генотип 4. В основном, другие замены в NS5А, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.
Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1a, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1b, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира так же, как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A.
Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.
Устойчивость замен, связанных с резистентностью
Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях фазы 2 и 3, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение, по меньшей мере, 24 недель после терапии.
Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были, в основном, более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12 неделе наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24 неделе наблюдения.
По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24 неделе наблюдения у 67% пациентов (10/15).
Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.
Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии
По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в таблице 2.
Таблица 2. УВО у пациентов с ВГС генотипов 1a, 1b, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4, с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.
+-----------------------------------------------------------------------+ ¦ ¦ УВО12 по режимам лечения ¦ +-------------+---------------------------------------------------------¦ ¦ ¦ Зепатир 12 недель ¦ Зепатир + рибавирин 16 ¦ ¦ ¦ ¦ недель ¦ +-------------+----------------------------+----------------------------¦ ¦Популяция ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦ ¦пациентов ¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦ ¦ ¦ NS5A* на ¦ ми NS5A* на ¦ NS5A* на ¦ ми NS5A* на ¦ ¦ ¦ исходном ¦ исходном ¦ исходном ¦ исходном ¦ ¦ ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ ¦ ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ +-------------+--------------+-------------+--------------+-------------¦ ¦Генотип 1a1 ¦ 97% ¦ 53% ¦ 100% ¦ 100% ¦ ¦ ¦ (464/476) ¦ (16/30) ¦ (51/51) ¦ (4/4) ¦ +-------------+--------------+-------------+----------------------------¦ ¦Генотип 1b2 ¦ 99% ¦ 92% ¦ ¦ ¦ ¦ (259/260) ¦ (36/39) ¦ ¦ +-------------+--------------+-------------+----------------------------¦ ¦Генотип 34 ¦ 95% (21/22) ¦ 100% (3/3) ¦ ¦ +-------------+--------------+-------------+----------------------------¦ ¦ ¦ Пациенты без ¦ Пациенты с ¦ ¦ ¦ ¦полиморфизмов ¦полиморфизма-¦ ¦ ¦ ¦ NS33 на ¦ ми NS33 на ¦ ¦ ¦ ¦ исходном ¦ исходном ¦ ¦ ¦ ¦ уровне, % ¦ уровне, % ¦ ¦ ¦ ¦ (n/N) ¦ (n/N) ¦ ¦ +-------------+--------------+-------------¦ ¦ ¦Генотип 45¦ 86% ¦ 100% ¦ ¦ ¦(пациенты, ¦ (25/29) ¦ (7/7) ¦ ¦ ¦ранее ¦ ¦ ¦ ¦ ¦получавшие ¦ ¦ ¦ ¦ ¦терапию) ¦ ¦ ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦* NS5A полиморфизмы (приводящие к уменьшению активности элбасвира более¦ ¦чем в 5 раз) - М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦1 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1a с полиморфизмами¦ ¦NS5А на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825) ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1b с полиморфизмами¦ ¦NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540) ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦3 NS3 полиморфизмы при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55,¦ ¦56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами¦ ¦NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3¦ ¦получали совместную терапию с софосбувиром. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами¦ ¦NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19%¦ ¦(7/36) ¦ +-----------------------------------------------------------------------+
Фармакокинетика:Всасывание
После приема препарата Зепатир инфицированными ВГС пациентами пиковые плазменные концентрации элбасвира достигались при медианном значении времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 3 часа (диапазон от 3 до 6 часов), для гразопревира - при медианном значении Tmax 2 часа (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%.
Влияние пищи на всасывание
При однократном приеме натощак препарата Зепатир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Cmax элбасвира снижались примерно на 11% и 15% соответственно, и AUC0-inf и Cmax гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому препарат Зепатир можно принимать вне зависимости от типа пища и времени ее приема.
Распределение
Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9% и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Метаболизм
Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментом СYР3А. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.
Выведение
Кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.
Экскреция
Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является выведение через кишечник: практически вся доза радиоактивно меченного препарата (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% препарата, обнаруженного в моче.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг один раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг один раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Пациенты с почечной недостаточностью
У не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86% и 65% соответственно по сравнению с не инфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у не инфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25% и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа были выше на 46% и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира было выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами.
У не инфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В пo классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степеней тяжести значение AUC элбасвира было ниже на 28% и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.
Популяционный фармакокинетический анализ исследований 2 и 3 фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.
Дети
Фармакокинетика препарата Зепатир у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Пожилые пациенты
В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16% и 45%) соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от возраста.
Раса
В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15% и 50% соответственно по сравнению с европеоидной расой. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы между пациентами европеоидной расы и афроамериканцами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол
В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50% и 30% соответственно по сравнению с мужчинами. Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от пола.
Вес/ИМТ
В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния веса на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с весом 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15% по сравнению с пациентами весом 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекции дозы препарата Зепатир в зависимости от веса/ИМТ.
- Срок годности
- Условия хранения