Атрианс в Москве

Атрианс (Atriance)

Неларабин (Nelarabinum)

противоопухолевое средство - антиметаболит

L01BB07. Неларабин

Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома у пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием.

Гиперчувствительность, период лактации.

В/в инфузионно, в неразведенном виде.

Взрослые и дети старше 16 лет - в 1-й, 3-й и 5-й день каждого 21-дневного цикла по 1500 мг/кв.м в течение 2 ч.

Дети до 16 лет - последовательно в течение 5 дней (1-5 дни) каждого 21-дневного цикла по 650 мг/кв.м (до 16 лет) в течение 1 ч.

При первых признаках нейротоксичности 2-й ст. и выше (по критериям токсичности Национального Института Рака) введение препарата необходимо прекратить.

При развитии токсических проявлений (в т.ч. гематологической токсичности) в качестве альтернативы можно увеличить интервалы между введением.

При КК менее 50 мл/мин требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента (недостаточно данных для конкретных рекомендаций по режиму дозирования).

Наиболее частые: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, расстройства дыхательной системы, повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия, очень часто у взрослых - фебрильная нейтропения, очень часто у детей -нейтропения, лейкопения; часто у взрослых - лейкопения, часто у детей - фебрильная нейтропения.

Со стороны ССС: часто у взрослых - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто у взрослых - одышка, кашель; часто у взрослых - плевральный выпот, свистящие хрипы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто у взрослых - диарея, тошнота, рвота, запор; часто у взрослых - стоматит, боли в области живота, часто у детей - диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.

Со стороны органов чувств: часто у взрослых - нечеткость зрительного восприятия, затуманенность зрения.

Со стороны нервной системы: очень часто у взрослых - головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; очень часто у детей - периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; часто у взрослых - спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, судороги (в т.ч. конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический припадок), атаксия, тремор; часто у детей - сонливость, снижение чувствительности, парестезии, судороги (в т.ч. конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический припадок), тремор, атаксия, спутанность сознания.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто у взрослых - миалгия; часто у взрослых - артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость, боль в спине; часто у детей - артралгия, боль в конечностях.

Прочие: oчень часто - инфекции (в т.ч. сепсис, бактериемия, пневмония, грибковые инфекции, фатальные оппортунистические инфекции (отдельные случаи); очень часто у взрослых - отеки, в т.ч. периферические, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения; часто у взрослых - синдром лизиса опухоли, анорексия, нарушение походки; часто у детей - повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.

Сообщалось о случаях демиелинизации, восходящей периферической нейропатии (сходной с синдромом Гийена-Барре), прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (1 случай, подтвержденный биопсией), у детей - фатального эпилептическогой статуса (1 случай).

Лабораторные показатели: очень часто у детей - гипокалиемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз; часто - гиперкреатининемия, гипербилирубинемия; часто у взрослых - гипокалиемия, повышение активности АСТ; часто у детей - гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия.

Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Во время лечения необходим постоянный контроль состояния пациента в связи с риском развития нейротоксических явлений.

Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2-й ст. и выше (по критериям токсичности Национального Института Рака).

К группе риска развития нейротоксических проявлений относятся пациенты, получающие или ранее получившие химиотерапию, интратекальное или краниоспипальное облучение.

Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов (данных о применении неларабина у данных пациентов недостаточно).

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации (в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии). Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

На фоне лечения не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за риска развития инфекции.

Требуется постоянный контроль формулы крови (в т.ч. числа тромбоцитов), из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих, поэтому во время терапии (и в течение 3 мес после) женщинам и мужчинам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, что может оказать влияние на выполнение работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: тяжелая нейротоксичность (в т.ч. паралич, кома), миелосупрессия (в т.ч. с летальным исходом).

Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ не эффективен.

30-минутная инфузия 30 мг/кв.м флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, арабино-фуранозилгуанина и ара-гуанозинтрифосфата.

Неларабин и арабинофуранозилгуанин не являются субстратами или ингибиторами р- гликопротеина и не подавляют активность изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Вследствие низкой связи с белками также неларабина и арабинофуранозилгуанина лекарственные взаимодействия с др. ЛС маловероятны.

Пентостатин является мощным ингибитором аденозиндезаминазы. Одновременное применение неларабина и пентостатина не рекомендуется, вследствие возможного снижения эффективности неларабина.

Противоопухолевое средство. Антиметаболит. Является "пролекарством" 9-р-О-арабинофуранозилгуанина, аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиyдезаминазы неларабин трансформируется в 9-р-О-арабинофуранозилгуанин, затем (в результате фосфорилирования) образуется 5-монофосфат и далее - ара-гуанозинтрифосфат. В результате накопления ара-гуанозинтрифосфата в бластных клетках (при лейкозе) он конкурентно встраивается в цепь ДНК, вызывая подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. Т-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

TCmax арабинофуранозилгуанина - по окончании инфузий неларабина, в среднем выше, чем TCmax неларабина, что предполагает быструю трансформацию "пролекарства". После 2-часовой инфузии неларабина (1500 мг/кв.м) у взрослых Cmax неларабина и арабинофуранозилгуанина составили 13.9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно; AUC неларабина и арабинофуранозилгуанина - 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч соответственно. TCmax (внутриклеточно) ара-гуанозинтрифосфата - 3-25 ч. Внутриклеточные значения Cmax и AUC ара-гуанозинтрифосфата - 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч. Неларабин и арабинофуранозилгуанин характеризуются большим объемом распределения у взрослых и детей - 115 л/кв.м и 89.4 л/кв.м соответственно. Кажущийся объем распределения арабинофуранозилгуанина у взрослых и детей - 44.8 л/кв.м и 32.1 л/кв.м соответственно. Связь неларабина и арабинофуранозилгуанина с белками плазмы - менее 25%, не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.

Неларабин и арабинофуранозилгуанин не кумулируют. Внутриклеточные концентрации арауанозинтрифосфата в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-гуанозинтрифосфата внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме "1, 3, 5" с увеличением значений Cmax и AUC на 3-й день лечения на 50% и 30% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса. Неларабин метаболизируется путем О-деметилирования аденозиндезаминазой с образованием арабинофуранозилгуанина, далее метаболизирующегося до гуанина. Неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты. Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/кв.м в 1-й день у взрослых и детей - 138 л/ч/кв.м и 125 л/ч/кв.м соответственно. Кажущийся клиренс арабинофуранозилгуанина в 1-й день - 9.5 л/ч/кв.м у взрослых и 10.8 л/ч/кв.м - у детей. Почечный клиренс - 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 л/ч - для арабинофуранозилгуанина. После инфузии в дозе 1500 мг/кв.м T1/2 - 30 мин и 3 ч (для неларабина и арабинофуранозилгуанина соответственно). Выводится почками (неларабин и арабинофуранозилгуанин) - 5.3% и 23.2% соответственно от введенной дозы, в течение 24 ч после инфузии неларабина в 1-й день. Средний кажущийся клиренс арабинофуранозилгуанина на 7% ниже у пациентов с умеренной ХПН (КК менее 50 мл/мин).